Envolvidas em uma s\u00e9rie de processos biol\u00f3gicos, as enzimas fosfatases t\u00eam rela\u00e7\u00e3o direta com diversas doen\u00e7as. Uma prote\u00edna dessa classe, conhecida como PTPN2 (sigla em ingl\u00eas para prote\u00edna tirosina fosfatase tipo 2 n\u00e3o receptora), \u00e9 muito expressa em c\u00e9lulas T (linf\u00f3citos) do sistema imunol\u00f3gico (por isso, tamb\u00e9m \u00e9 conhecida como prote\u00edna tirosina fosfatase de c\u00e9lulas T ou, simplesmente, TCPTP) e sua defici\u00eancia estimula respostas inflamat\u00f3rias como as que ocorrem nos casos de diabetes tipo 1, artrite reumatoide, osteoartrite, l\u00fapus e certos tipos de c\u00e2nceres.<\/p> \n
Entender seu mecanismo molecular em laborat\u00f3rio, no entanto, era uma tarefa complexa, uma vez que seu comportamento era distinto no organismo.<\/p> \n
Pesquisadores das universidades de S\u00e3o Paulo e da Calif\u00f3rnia em San Diego (Estados Unidos) conseguiram reproduzir em laborat\u00f3rio a performance\u00a0in vivo<\/em>\u00a0da enzima e entender seu funcionamento, abrindo portas para a investiga\u00e7\u00e3o de drogas que tenham efic\u00e1cia sobre ela. Os resultados do estudo foram\u00a0publicados<\/strong><\/a>\u00a0no\u00a0Journal of Biological Chemistry<\/em>.<\/p> \n Apoiada<\/strong><\/a>\u00a0pela FAPESP (Funda\u00e7\u00e3o de Amparo \u00e0 Pesquisa do Estado de S\u00e3o Paulo), a investiga\u00e7\u00e3o teve in\u00edcio com uma extensa busca na literatura cient\u00edfica para que os autores pudessem pensar em estrat\u00e9gias a serem\u00a0aplicadas nos ensaios\u00a0in vitro<\/em>\u00a0a fim de mimetizar o ambiente intracelular. Isso foi alcan\u00e7ado ap\u00f3s in\u00fameros ensaios experimentais sem sucesso.<\/p> \n \u201cDescobrimos que, no interior de diferentes c\u00e9lulas humanas, a PTPN2 se agrega naturalmente, reduzindo sua a\u00e7\u00e3o enzim\u00e1tica e, ent\u00e3o, em laborat\u00f3rio, lan\u00e7amos m\u00e3o de drogas denominadas\u00a0crowding agents<\/em>, que promovem essa agrega\u00e7\u00e3o sem afetar a atividade da enzima\u201d, explica\u00a0F\u00e1bio Luis Forti<\/strong><\/a>, professor do Departamento de Bioqu\u00edmica do Instituto de Qu\u00edmica da USP (IQ-USP) e coautor do estudo.<\/p> \n Os pesquisadores acreditam que esse fator possa explicar por que uma enzima t\u00e3o relevante ainda seja pouco entendida em n\u00edvel molecular\u00a0in vivo<\/em>, apesar de muito investigada. A partir de agora, acreditam, novos estudos devem surgir. \u201cConseguimos reproduzir os mesmos resultados da atividade da PTPN2, inclusive em alvos que est\u00e3o envolvidos diretamente nas respostas imunol\u00f3gicas.\u201d<\/p>\n A enzima atua diretamente, por exemplo, na via de sinaliza\u00e7\u00e3o de JAK-STAT, a principal envolvida na express\u00e3o g\u00eanica voltada a respostas imunes. \u201cQualquer mecanismo qu\u00edmico, f\u00edsico ou biol\u00f3gico que dispare uma resposta imune nas nossas c\u00e9lulas \u00e9 normalmente mediado por essa via\u201d, explica Forti.<\/p> \n Medicamentos diferenciados<\/strong><\/p>\n Diferentemente de muitas enzimas envolvidas em c\u00e2nceres e outras patologias, que se mostram muito presentes ou que t\u00eam muta\u00e7\u00f5es que as tornam muito ativas, exigindo a a\u00e7\u00e3o de drogas que bloqueiem seu funcionamento (a maioria dos medicamentos atua nesse sentido), o gene da PTPN2 apresenta polimorfismos (formas alternativas do gene) que levam \u00e0 perda de sua fun\u00e7\u00e3o proteica \u2013 e isso est\u00e1 ligado ao fato de se agruparem naturalmente. Ou seja, \u00e9 sua defici\u00eancia ou inefic\u00e1cia enzim\u00e1tica que faz\u00a0com que o paciente tenha inflama\u00e7\u00e3o e rea\u00e7\u00e3o autoimune exacerbadas.<\/p> \n \u201cSabendo disso, podemos pesquisar melhor drogas de a\u00e7\u00e3o oral, nasal ou injet\u00e1veis j\u00e1 existentes que possam atuar diretamente na ativa\u00e7\u00e3o dessa enzima nos casos em que ela est\u00e1 inativa naturalmente, que \u00e9 o que ocorre no l\u00fapus, na artrite reumatoide, no diabetes tipo 1, em certos linfomas, no c\u00e2ncer de mama e no glioblastoma [tumor maligno que afeta o c\u00e9rebro e a coluna]\u201d, afirma Forti.<\/p> \n \u201cAl\u00e9m disso, nosso trabalho abre uma janela interessante de explora\u00e7\u00e3o para o desenvolvimento de novas drogas que tenham essas fun\u00e7\u00f5es, que \u00e9 o que pretendemos fazer na sequ\u00eancia por meio de varreduras de bibliotecas de compostos sint\u00e9ticos e\/ou naturais por tecnologias apropriadas baseadas nos ensaios que desenvolvemos com este estudo\u201d, acrescenta.<\/p> \n Para contribuir com a miss\u00e3o, o grupo de pesquisadores dos Estados Unidos mant\u00e9m colabora\u00e7\u00f5es com startups de biotecnologia e outras empresas farmac\u00eauticas que est\u00e3o atentas \u00e0s \u00faltimas descobertas relacionadas a fosfatases, que ainda s\u00e3o alvos farmacol\u00f3gicos pouco explorados.<\/p> \n O artigo\u00a0Macromolecular crowding amplifies allosteric regulation of T-cell protein tyrosine phosphatase\u00a0<\/em>pode ser lido em:\u00a0www.sciencedirect.com\/science\/article\/pii\/S0021925822010985?via%3Dihub<\/strong><\/a>.<\/p> \n